厌食是在恶病质发作之前开始 [复制链接]

Tumour-regulatedanorexiaprecedingcachexia（恶病质前的肿瘤厌食症）

厌食症通常发生在晚期癌症患者身上，并且与恶病质密切相关。一项新的研究表明，在果蝇和小鼠肿瘤模型中，厌食症出现的时间都比恶病质早，而肿瘤衍生的体液因子通过大脑中系统性失调的神经肽诱发厌食症。

原发性肿瘤的癌细胞分泌可溶性因子（包括细胞因子、趋化因子、激素和代谢物）以及细胞外小泡和颗粒（EVPs），这些细胞外小泡和颗粒作为细胞间介质，异常地重新编程有或无转移的远处器官的功能，产生一系列削弱全身的作用（图1）。恶病质是一种衰弱综合征，以肌肉质量和功能丧失为特征，伴有或不伴有脂肪组织萎缩，严重降低患者的生活质量，约占癌症相关死亡率的20%。除了失去肌肉功能，厌食症，高代谢状态，以及身体残疾和社会心理障碍，往往与癌症恶病质。

图1癌症全身效应示意图。癌细胞可通过分泌因子（包括可溶性蛋白、代谢物和EVPs）诱导多种组织和器官的功能改变。显示了不同组织和器官的主要异常。恶病质的主要特征分组在右边。

厌食症，或减少食物和热量的摄入，导致体重逐渐减轻，以前被认为是恶病质的主要表现之一。然而，通过饮食或肠外营养补充治疗厌食症不能完全逆转癌症患者的恶病质，这表明厌食症和恶病质是独立调节的。尽管有几项研究表明，不管食物摄入的变化，癌症都会促进果蝇和小鼠模型的恶病质，但我们对癌症背景下厌食症和恶病质之间关系的理解仍然有限。在本期《自然细胞生物学》（NatureCellBiology）中，Yeom等人表明，肿瘤源性体液因子通过调节大脑中与摄食相关的激素分泌而诱发癌症厌食症，并且这一过程先于恶病质的发生（图2）。

作者首先利用GMR-Gal4驱动因子（以下简称GMR-ykiSA）在成年苍蝇的眼睛中过度表达Hippo通路的转录辅激活子yorkie，建立了果蝇癌症模型。这些GMR-ykiSA苍蝇在眼睛中产生肿瘤，并通过使用蓝色染料和毛细血管饲养器（CAFE）分析测定食物摄入量来显示厌食症。厌食症早在恶病质前5天就发生了，有证据表明脂肪中的甘油三酯水平降低，卵巢和肌肉从15-20天开始消瘦。在小鼠结直肠癌C26模型中也进行了类似的观察。在果蝇和小鼠模型中，厌食症出现在恶病质出现之前，这一发现表明癌症患者可能在大量非自愿减肥之前表现出厌食症。

为了确定癌症引起的厌食症的介导因素，作者进行了转录组学分析，发现在厌食期GMR-ykiSA蝇的头部Dilp8高度增加。据报道，Dilp8是一种视盘分泌肽，通过与脑内受体Lgr3结合来协调果蝇组织的生长和成熟。值得注意的是，Yeom等人发现肿瘤衍生的Dilp8被释放到循环血淋巴中，并且通过RNA干扰抑制Dilp8逆转了GMRykiSA果蝇的厌食表型。此外，他们证明肿瘤衍生的Dilp8通过Lgr3上调果蝇大脑中的厌食性NUCB1和下调食欲性sNPF和NPF，从而在癌症的情况下诱导厌食，从而在调节摄食行为方面具有新的功能（图2）。为了支持这一发现，作者发现Dilp8突变体（Dilp8M）或Lgr3突变体（Lgr3Δ50）都可以恢复NUCB1、sNPF和NPF的表达，从而逆转厌食症，而不影响癌症的自主生长。

图2癌症引起的神经肽失调促进厌食，厌食是在恶病质发作之前开始的，并且与恶病质发作无关。左图：在果蝇眼癌模型中，肿瘤细胞分泌的Dilp8与大脑中的Lgr3结合，上调引起厌食的NUCB1，下调引起食欲的sNPF和NPF，从而诱发厌食，厌食在恶病质之前发展。同样，在小鼠结直肠癌C26模型中，INSL3分泌的肿瘤细胞与其下丘脑受体Lgr8的结合促进厌食性NUCB2并抑制促食欲的NPY，导致在恶病质发作之前厌食症的发展。Dilp8，果蝇胰岛素样肽8。INSL3，胰岛素样3。Lgr3，富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体3。Lgr8，富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体8。NUCB1，核结合蛋白-1。NUCB2，核结合蛋白-2。神经肽F.sNPF，短神经肽F.NPY，神经肽Y。

总的来说，Yeom等人的工作强调了先前未被认识到的肿瘤衍生因子在大脑神经肽失调中的新作用，进而诱发厌食症，而厌食症是在恶病质发作之前发生的。先前的研究主要集中在晚期和转移性疾病中与癌症相关的厌食症和恶病质；然而，Yeom等人的发现表明，厌食症可能发生在早期癌症中。事实上，最近的研究表明，其他癌症引起的全身效应，例如转移前生态位的形成，发生在早期癌症转移之前。阐明厌食症和其他全身效应之间的相互依赖关系将有助于我们理解癌症进展的复杂性。因此，早期治疗癌症引起的全身效应可能有助于预防或治疗厌食症和恶病质。潜在的肿瘤衍生因子代表了潜在的治疗靶点。